Introducción (María Contreras)

El síndrome de Merrf (Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas) es una enfermedad metabólica rara, que

forma parte de un grupo de enfermedades conocidas como Encefalopatías Mitocondriales.

Las enfermedades mitocondriales constituyen un grupo heterogéneo de alteraciones, que se originan como resultado
de una mutación en el ADN mitocondrial.

Como sabemos, las mitocondrias son orgánulos celulares, encargados de producir energía en forma de ATP. En este
proceso de obtención de energía, además, producen especies reactivas de oxígeno, pudiendo incluso llegar a
generar la muerte celular por necrosis en situaciones de estrés.

Pero el problema viene cuando esto, por alguna razón – como puede ser una mutación del ADN mitocondrial –, empieza
a repetirse en todo el organismo. Es entonces cuando los sistemas completos empezarían a fallar, provocando la
muerte celular a gran escala, afectando principalmente a las neuronas y a las células músculo-esqueléticas
(aunque también puede afectar al corazón, hígado, riñón…). Los síntomas variarán dependiendo de las células
que resulten afectadas.

La Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas es un trastorno de múltiples sistemas, que comprende mioclonías*,
epilepsia*, encefalomiopatía* y fibras rojas rasgadas en el músculo (que son en realidad mitocondrias dañadas
expulsadas a la periferia).  Se suele manifestar en la niñez, aunque también se han dado casos en la adolescencia
o temprana edad adulta. La enfermedad se desarrolla de manera progresiva, con empeoramiento de la epilepsia e
inicio de síntomas adicionales que incluyen sordera, debilidad muscular y demencia.

La prevalencia varía según la población, estimándose en los lugares de mayor frecuencia en 1 de cada 100.000 habitantes,
más adelante entraremos más en detalle. Además, cabe tener en cuenta que las manifestaciones clínicas pueden
variar considerablemente entre pacientes de la misma familia y entre familias. Así como  la gravedad, también muy
variable, siendo mayor la esperanza de vida en aquellos pacientes con síntomas de presentación no cerebral.

Fibras rojas rasgadas

*Los términos marcados con asterisco pueden ser consultados en el glosario.

Origen y genes implicados (Ana Solís Fesser)

El síndrome MERRF está causado por mutaciones en el ADN mitocondrial, como ya hemos dicho antes. Cerca del 80% de las personas con este síndrome, son portadoras de la mutación en el gen MTTK, que codifica para el ARNt de lisina (ARNt Lys).

Puede presentar un fenotipo causado por la mutación de más de un gen mitocondrial (aunque como ya he dicho antes la mutación en el gen MTTK es la más común), por ejemplo, MTTL1, MTTH, MTTS1, MTTS2, MTTF.

Se han encontrado otras mutaciones en otros genes de ARNt o en el gen MTND5. Estas mutaciones pueden estar asociadas con el solapamiento de los síndromes MELAS y MERRF, en el que los individuos afectados también sufren episodios similares a la apoplejía.

La heteroplasmia (es decir, la coexistencia de la forma mutante con una población residual de ADN mitocondrial de tipo salvaje) debe tenerse en cuenta durante la identificación de las causas.

La proporción de la mutación puede diferir considerablemente entre los tejidos. Sin embargo, en el síndrome MERRF esta proporción es a menudo muy alta (por encima del 90%) en todos los tejidos y puede ser por lo tanto investigada en la sangre.

La heteroplasmia (presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula) dificulta mucho el consejo genético de esta enfermedad. La proporción de la mutación es completamente impredecible y la heterogeneidad de las posibilidades en las proporciones de la mutación entre los tejidos dificulta teóricamente el diagnóstico prenatal.

Herencia (María Huerga)

Como ya hemos visto, las mutaciones en el ADN mitocondrial se transmiten por herencia materna, de modo que un hombre afectado no
puede transmitir la enfermedad. La mutación será únicamente transmitida a lo largo de la línea materna.

En la mayoría de los casos, los individuos que padecen el Síndrome de MERRF, presentan mutaciones en el ADN mitocondrial, aunque
su madre puede no presentar síntomas de la enfermedad. Esto se debe a que, normalmente, las enfermedades mitocondriales presentan
penetrancia incompleta. La proporción de MERRF es prácticamente impredecible, aunque podemos establecer que proporciones más altas
de la mutación en la sangre de la madre resultan en un riesgo aumentado de tener descendencia con un fenotipo más grave.

Menos frecuentemente, esta patología se produce por una nueva mutación en un gen mitocondrial y encontramos pacientes que no tienen
historia familiar de MERRF.

Características clínicas y diagnóstico (Carla Vila)

Atendiendo a las características clínicas de las personas que padecen esta enfermedad, destacamos:

• Mioclonías: movimientos rápidos, muy breves y de amplitud variable producidos por contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas (mioclonías positivas) o inhibición del tono muscular (mioclonías negativas).
• Atrofia cerebral y cerebelosa (muerte de neuronas, lo que implica una neurodegeneración progresiva).
• Demencia (pérdida de la función cerebral, que afecta a la memoria, el pensamiento, el lenguaje, el juicio y el comportamiento).
• Fibras rojas rasgadas (como se ha mencionado anteriormente, no son más que mitocondrias dañadas expulsadas a la periferia), que se pueden observar una biopsia del músculo (lo que da nombre a esta enfermedad).
• Talla corta.
• Presbiacusia* (pérdida de la audición neurosensorial).
• Acidosis láctica y aumento de lactato en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Hiperproteinorraquia (aumento de proteínas en el LCR).
• Nictalopía: Mala visión nocturna. Dolencia que hace difícil o imposible ver con relativa poca luz.
• Lipomas* (tumor benigno formado por adipocitos que se suele presentar bajo la piel).

Para diagnosticar esta enfermedad, se debe de confirmar las características clínicas mencionadas anteriormente, siendo las dos siguientes las más conclusivas: a) un análisis de sangre o del líquido cefalorraquídeo con concentraciones de lactato aumentadas y b) detección de fibras musculares negativas a la citocromo c-oxidasa y de fibras rojas rasgadas en la biopsia* muscular.

A menudo, en la biopsia muscular se muestra la deficiencia de citocromo c-oxidasa* o el defecto combinado de la cadena respiratoria. Como se ha mencionado en el apartado de orígenes y genes implicados, es importante tener en cuenta la heteroplasmia*. La proporción de la mutación puede diferir considerablemente entre los tejidos. Sin embargo, en este síndrome, esta proporción es a menudo muy alta (por encima del 90 %) en todos los tejidos. Por lo tanto, la mutación puede ser investigada en la sangre.

Diagnóstico diferencial (Carmen Mallo)

El diagnóstico diferencial de una enfermedad define diversos diagnósticos posibles que no son el diagnóstico
establecido finalmente, aquellos en los que el médico puede pensar en función de los diferentes síntomas que
presenta el paciente. Combina los estudios médicos, el examen clínico, los síntomas del paciente y los exámenes
complementarios, biológicos y radiológicos. El médico analiza estos diferentes elementos para determinar la patología
responsable y ofrecer el tratamiento adecuado.

La implicación multisistémica, acidosis láctica, la evidencia de herencia materna, y la biopsia muscular con RRF
(fibras rojas rotas) distingue a MERRF de otras condiciones. Sin embargo, es necesario que el médico realice un
diagnóstico diferencial.

En el caso del síndrome de MERRF, el diagnóstico diferencial sirve para distinguirlo de otros trastornos genéticos
similares, tales como:

Como puede observarse en la tabla, trastornos mitocondriales como MELAS y Kearns – Sayre, presentan características
prácticamente iguales a MERRF. Es por ello que sea de vital importancia realizar un diagnóstico diferencial para evitar un
diagnóstico erróneo.

En los trastornos similares al síndrome de MERRF, las estructuras afectadas del sistema nervioso central están localizadas
de forma parecida, aun siendo distinto tipo de lesiones.  

Además, el síndrome de MERRF debe ser considerado, a su vez, en los distintos diagnósticos diferenciales de todas las
epilepsias mioclónicas progresivas.

Epidemiología (María Huerga)

Como hemos comentado anteriormente, el Síndrome de MERRF es una enfermedad rara. Cuando hablamos de una enfermedad
rara, nos referimos a una enfermedad con una incidencia menor al 0,05% de la población (1 enfermo de cada 2.000 personas).
Son patologías muy infrecuentes, lo que dificulta el diagnóstico y su tratamiento. Para el tratamiento de algunas de estas enfermedades,
se emplean los medicamentos huérfanos.

En el caso del Síndrome de MERRF, se estima que la prevalencia en la población europea es de 0,9 de cada 100000 personas (en
otros artículos podemos encontrar que la prevalencia es de 0,25 por cada 100000). Esta cifra es considerablemente mayor en los
Estados Unidos.

A pesar de esto, se trata de una patología tan rara que no existen estudios concluyentes sobre la verdadera prevalencia.

Historia del síndrome (José Carlos Villoria Martín)

Fukuhara et al. en 1980 proporcionaron un informe sobre la epilepsia mioclónica asociada a las fibras rojas rasgadas (MERRF). Al primer paciente declarado con este síndrome se le había diagnosticado el síndrome de Ramsay Hunt* asociado a la ataxia de Friedreich*. Sin embargo, hoy en día se sabe que ese paciente sufría síndrome de MERRF por razones como que su tracto piramidal no estaba tan dañado como el de los pacientes con ataxia de Friedreich.

El síndrome de MERRF como enfermedad fue explicado por primera vez por un comité científico en una reunión sobre patologías mitocondriales celebrada en San Remo (Italia) en 1982. Un año más tarde, F.S.Rowland (premio Nobel de química en 1995) bautizó al síndrome de MERRF como enfermedad de Fukuhara, en honor a su principal descubridor.

Rosing et al. en 1985 describieron una amplia familia en la que muchos miembros presentaban la combinación de anormalidades que se asociaban al síndrome de MERRF.

En 1988, Wallace et al. Investigaron este síndrome desde un punto de vista bioquímico. Descubrieron que la mutación producía múltiples deficiencias en los complejos de enzimas de la cadena respiratoria, con el consecuente defecto en la traducción de todos los genes codificantes del ADNmt. Estos descubrimientos fueron completados, en 1991, por Matsuoka et al., quienes descubrieron que en el musculo esqueletico el defecto bioquimico está , a menudo, divido en segmentos. Esto sugería que la distribucion de los ADNmt mutantes y de tipo natural* dentro de una celula muscular no es aleatoria.

También en este año, Chomyn et al mostraron que la transferencia de ADNmt que contengan la mutacion a lineas celulares humanas que tengan una deficiencia con su propio ADNmt resultaba en un grave defecto en la traduccion mitocondrial de las celulas receptoras. Su conclusión final fue que la mutacion del ARNt por si misma era capaz de causar la enfermedad.

En 1990, Shoffner et al. mostraron por primera vez una mutacion especifica en el nucleotido 8344  del ADN mitocondrial (ADNmt) que se observó del 80% al 90% de los pacientes con MERRF.

*Síndrome de Ramsay-Hunt: infección del nervio facial por el virus de la varicela-zóster. Cursa principalmente con parálisis facial periférica y erupciones en el pabellón auditivo.
*Ataxia de Friedrich: trastorno hereditario neurodegenerativo que se caracteriza principalmente por una ataxia progresiva de la marcha, disartria, disfagia, escoliosis, grave afectación del tracto piramidal y palpitaciones miocárdicas.
*ADNmt de tipo natural: en inglés, wildtype mtDNAs. Un ADN de tipo natural es aaquel que tiene la primera variante alélica descrita de un gen, o sea la primera que se descubrió en la naturaleza.

Prevención (Celia Cepeda)

Como ya hemos explicado, las enfermedades mitocondriales se transmiten por herencia materna, debido a que en la fecundación, los espermatozoides del padre solo aportan el núcleo, mientras que los óvulos aportan el núcleo y el citoplasma (que contiene orgánulos como las mitocondrias).

Actualmente hay varias formas de prevenir este tipo de enfermedades.Sin embargo, estas prácticas solo se llevan a cabo cuando los padres son conscientes o sospechan que la madre pueda ser portadora de una mutación mitocondrial. Son:

• Extraer el núcleo del óvulo de la madre e introducirlo en el óvulo de la donante (al que previamente también se le ha extraído el núcleo). De esta manera, el ovocito reconstruido contiene la información genética de la madre, pero las mitocondrias sanas de la donante. Esta técnica se puede llevar a cabo ya en Reino Unido.
• Provocar una estimulación ovárica con gonadotropinas, obteniendo múltiples ovocitos, y a continuación evaluar la carga de ADN mitocondrial mutante, obteniendo  la proporción de ovocitos con cantidades peligrosamente altas. Si esta proporción es menor del 5%, la pareja puede decidir volver a concebir de forma natural.
• Mediante fertilización "in vitro", juntar el esperma del padre con un óvulo donado, y posteriormente implantarlo en el útero de la madre. La fecundación in vitro es una técnica de laboratorio que permite fecundar un óvulo con un espermatozoide fuera del útero. Se utiliza para prevenir muchas otras enfermedades y también en casos de infertilidad.

Tratamientos (Blanca Domínguez Ruiz)

En relación al tratamiento para el Síndrome de MERRF, tiene como objetivo corregir los trastornos del metabolismo energético y prevenir los daños de las membranas mitocondriales por los radicales libres de oxígeno, además de frenar las convulsiones y mejorar el deterioro físico del paciente:

1. Fármacos antiepilépticos convencionales para las convulsiones.
2. Fisioterapia para mejorar las funciones motoras deterioradas, así como ejercicio aeróbico.
3. Estrategia farmacológica estándar para los síntomas cardíacos. 
4. Levetiracetam, clonazepam, zonisamide y ácido valproico (VPA) se han usado para tratar la epilepsia mioclónica. VPA puede causar deficiencia secundaria de carnitina y es preferible evitarlo o administrarse con suplementos de L-carnitina.

Algunos de los medicamentos huérfanos (medicamentos que quedaron “a mitad de camino” de ser totalmente patentados y comercializados, ya sea por resultados no satisfactorios, o con poca fiabilidad, son alfa-tocotrienol quinona (que pretende reducir los efectos del estrés y envejecimiento que produce la fosforilación oxidativa) o buccolam (dirigido para tratar convulsiones prolongadas, agudas en bebés, niños pequeños, niños y adolescentes (de 3 meses a <18 años).
Solo debe ser utilizado cuando el paciente ha sido diagnosticado con epilepsia. Para los bebés de entre 3 y 6 meses de edad, el tratamiento debe realizarse en un hospital donde sea posible la monitorización y esté disponible el equipo de reanimación).

Casos clínicos (Celia Cepeda Morán y José Carlos Villoria Martín)

1. En 1993, una mujer con lipomatosis simétrica múltiple presentaba varios lipomas* asociados con una mutación heteroplásmica en el nucleótido 8344 del gen MT-TK, tuvo un hijo que también presentaba la mutación. Sin embargo, el niño también sufría síndrome de MERRF.

2. En 1993 identificaron una mutación en el gen MT-TK en muchos gemelos de Cerdeña afectados con un síndrome de herencia materna con rasgos típicos tanto de MERRF como de MELAS. La relativa cantidad de ADNmt mutado en el musculo tenía relación con la gravedad de la presentación clínica. Los rasgos clínicos incluían epilepsia mioclonía, hipoacusia neurosensorial (perdida de audición neurosensorial), ataxia y episodios similares a la apoplejía.

3. Una mujer de 26 años con un retraso mental que había tenido ataques epilépticos desde los 15 años. Con 20 años, había desarrollado claros síntomas de síndrome de MERRF, incluyendo convulsiones mioclonías, convulsiones tónico-clónicas * y pérdida auditiva. También presentaba deterioro mental, debilidad y atrofia muscular y ataxia troncal. Los niveles de lactato tanto en la sangre como en el líquido cefalorraquídeo eran elevados. La tomografía computarizada cerebral revelo atrofia cerebral y calcificación bilateral de los ganglios basales. Las biopsias musculares revelaron muchas fibras rojas rasgadas y anomalidades en sus mitocondrias, como por ejemplo que presentaban crestas concéntricas. Su madre tenía 55 años y presentaba convulsiones mioclonías en los brazos y convulsiones generales desde los 37 años. Con 47 años, tenía demencia moderada. La debilidad muscular y ataxia no eran aparentes. La tomografía computarizada cerebral reveló calcificación de los ganglios basales y atrofia bilateral del lóbulo occipital. Con 55 años desarrollo ceguera tras un episodio de convulsión generalizada, y después una grave demencia cerebral. Ambas presentaban mutación heteroplasmica en el gen MTTS1.

4. En 2004 una mujer italiana con síndrome de MERRF que sufría ataques de pánico con 11 años. Con 20, desarrollo migrañas y mioclonías progresivas en las extremidades. Con 30, desarrollo intolerancia al ejercicio, perdida de equilibrio y problemas de memoria; y tiempo después le diagnosticaron sordera neurosensorial bilateral y déficits cognitivos leves. Otras características incluían estatura baja, pies cavos. ataxia y oftalmoplejia leve*. La biopsia del musculo esquelético mostro muchas fibras rojas rasgadas. Los analisis geneticos identificaron una mutación heteroplásmica en el gen MTTF.

5. En 2009 una mujer desarrolló convulsiones mioclonías y generalizadas con 27 años, sordera neurosensorial bilateral aguda con 37, y pérdida progresiva de equilibrio y debilidad en los brazos con 47. Un examen físico a sus 49 años mostro algunos cambios pigmentarios en la retina (retinosis pigmentaria), disartria, debilidad muscular proximal y ataxia cerebral. Una biopsia del sistema musculoesquelético mostraba fibras rojas rasgadas y una deficiencia en la oxidasa de citocromo C (COX), de acuerdo con acumulación mitocondrial. Un análisis genético identifico una mutación heteroplásmica en el gen MT-TP, que segregaba la actividad de la oxidasa del citocromo C en fibras musculares individuales.

Glosario (Todos)

Mioclonías. Espasmos rápidos (contracciones) y súbitos de un músculo o grupo de músculos. Epilepsia. Trastorno cerebral que
hace que las personas tengan convulsiones recurrentes. Las convulsiones ocurren cuando los grupos de células nerviosas (neuronas)
del cerebro envían señales erróneas.Pueden resultar en espasmos musculares violentos o pérdida del conocimiento.

Encefalomiopatía. Término general que significa enfermedad, daño o mal funcionamiento cerebral.

Heteroplasmia: es la presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula

Apoplejía: Síndrome neurológico de aparición brusca que comporta la suspensión de la actividad cerebral y un cierto grado de parálisis
muscular; es debido a un trastorno vascular del cerebro, como una embolia, una hemorragia o una trombosis.

Presbiacusia: pérdida de la audición neurosensorial.

Hiperproteinorraquia: aumento de proteínas en el LCR.

Nictalopía: Mala visión nocturna.

Lipomas: tumor benigno formado por adipocitos que se suele presentar bajo la piel.

Citocromo c oxidasa (Complejo IV de la cadena respiratoria): Proteína transmembrana que se encuentra al final de la cadena de transporte
de electrones de la membrana mitocondrial.

Biopsia: estudio al microscopio de algún tejido.

Lipomas: tumores benignos en el tejido adiposo.  

Convulsiones tónico-clónicas: tipo de crisis epiléptica que conlleva rigidez y sacudidas corporales

Hemiparesia: disminución de la fuerza motora o parálisis parcial

Hemianopsia homónima: ausencia de vision hacia un lado del campo visual

Oftalmoplejia: es un trastorno del sistema oculomotor que produce incapacidad para mover voluntariamente el globo ocular. Se paralizan uno o mas musculos oculares

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