Introducción (María Contreras)

El síndrome de Merrf (Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas) es una enfermedad metabólica rara, que

forma parte de un grupo de enfermedades conocidas como Encefalopatías Mitocondriales.

Las enfermedades mitocondriales constituyen un grupo heterogéneo de alteraciones, que se originan como resultado
de una mutación en el ADN mitocondrial.

Como sabemos, las mitocondrias son orgánulos celulares, encargados de producir energía en forma de ATP. En este
proceso de obtención de energía, además, producen especies reactivas de oxígeno, pudiendo incluso llegar a
generar la muerte celular por necrosis en situaciones de estrés.

Pero el problema viene cuando esto, por alguna razón – como puede ser una mutación del ADN mitocondrial –, empieza
a repetirse en todo el organismo. Es entonces cuando los sistemas completos empezarían a fallar, provocando la
muerte celular a gran escala, afectando principalmente a las neuronas y a las células músculo-esqueléticas
(aunque también puede afectar al corazón, hígado, riñón…). Los síntomas variarán dependiendo de las células
que resulten afectadas.

La Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas es un trastorno de múltiples sistemas, que comprende mioclonías*,
epilepsia*, encefalomiopatía* y fibras rojas rasgadas en el músculo (que son en realidad mitocondrias dañadas
expulsadas a la periferia).  Se suele manifestar en la niñez, aunque también se han dado casos en la adolescencia
o temprana edad adulta. La enfermedad se desarrolla de manera progresiva, con empeoramiento de la epilepsia e
inicio de síntomas adicionales que incluyen sordera, debilidad muscular y demencia.

La prevalencia varía según la población, estimándose en los lugares de mayor frecuencia en 1 de cada 100.000 habitantes,
más adelante entraremos más en detalle. Además, cabe tener en cuenta que las manifestaciones clínicas pueden
variar considerablemente entre pacientes de la misma familia y entre familias. Así como  la gravedad, también muy
variable, siendo mayor la esperanza de vida en aquellos pacientes con síntomas de presentación no cerebral.

Fibras rojas rasgadas

*Los términos marcados con asterisco pueden ser consultados en el glosario.

Origen y genes implicados (Ana Solís Fesser)

El síndrome MERRF está causado por mutaciones en el ADN mitocondrial, como ya hemos dicho antes. Cerca del 80% de las personas con este síndrome, son portadoras de la mutación en el gen MTTK, que codifica para el ARNt de lisina (ARNt Lys).

Puede presentar un fenotipo causado por la mutación de más de un gen mitocondrial (aunque como ya he dicho antes la mutación en el gen MTTK es la más común), por ejemplo, MTTL1, MTTH, MTTS1, MTTS2, MTTF.

Se han encontrado otras mutaciones en otros genes de ARNt o en el gen MTND5. Estas mutaciones pueden estar asociadas con el solapamiento de los síndromes MELAS y MERRF, en el que los individuos afectados también sufren episodios similares a la apoplejía.

La heteroplasmia (es decir, la coexistencia de la forma mutante con una población residual de ADN mitocondrial de tipo salvaje) debe tenerse en cuenta durante la identificación de las causas.

La proporción de la mutación puede diferir considerablemente entre los tejidos. Sin embargo, en el síndrome MERRF esta proporción es a menudo muy alta (por encima del 90%) en todos los tejidos y puede ser por lo tanto investigada en la sangre.

La heteroplasmia (presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula) dificulta mucho el consejo genético de esta enfermedad. La proporción de la mutación es completamente impredecible y la heterogeneidad de las posibilidades en las proporciones de la mutación entre los tejidos dificulta teóricamente el diagnóstico prenatal.

Herencia (María Huerga)

Como ya hemos visto, las mutaciones en el ADN mitocondrial se transmiten por herencia materna, de modo que un hombre afectado no
puede transmitir la enfermedad. La mutación será únicamente transmitida a lo largo de la línea materna.

En la mayoría de los casos, los individuos que padecen el Síndrome de MERRF, presentan mutaciones en el ADN mitocondrial, aunque
su madre puede no presentar síntomas de la enfermedad. Esto se debe a que, normalmente, las enfermedades mitocondriales presentan
penetrancia incompleta. La proporción de MERRF es prácticamente impredecible, aunque podemos establecer que proporciones más altas
de la mutación en la sangre de la madre resultan en un riesgo aumentado de tener descendencia con un fenotipo más grave.

Menos frecuentemente, esta patología se produce por una nueva mutación en un gen mitocondrial y encontramos pacientes que no tienen
historia familiar de MERRF.

Características clínicas y diagnóstico (Carla Vila)

Atendiendo a las características clínicas de las personas que padecen esta enfermedad, destacamos:

• Mioclonías: movimientos rápidos, muy breves y de amplitud variable producidos por contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas (mioclonías positivas) o inhibición del tono muscular (mioclonías negativas).
• Atrofia cerebral y cerebelosa (muerte de neuronas, lo que implica una neurodegeneración progresiva).
• Demencia (pérdida de la función cerebral, que afecta a la memoria, el pensamiento, el lenguaje, el juicio y el comportamiento).
• Fibras rojas rasgadas (como se ha mencionado anteriormente, no son más que mitocondrias dañadas expulsadas a la periferia), que se pueden observar una biopsia del músculo (lo que da nombre a esta enfermedad).
• Talla corta.
• Presbiacusia* (pérdida de la audición neurosensorial).
• Acidosis láctica y aumento de lactato en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Hiperproteinorraquia (aumento de proteínas en el LCR).
• Nictalopía: Mala visión nocturna. Dolencia que hace difícil o imposible ver con relativa poca luz.
• Lipomas* (tumor benigno formado por adipocitos que se suele presentar bajo la piel).

Para diagnosticar esta enfermedad, se debe de confirmar las características clínicas mencionadas anteriormente, siendo las dos siguientes las más conclusivas: a) un análisis de sangre o del líquido cefalorraquídeo con concentraciones de lactato aumentadas y b) detección de fibras musculares negativas a la citocromo c-oxidasa y de fibras rojas rasgadas en la biopsia* muscular.

A menudo, en la biopsia muscular se muestra la deficiencia de citocromo c-oxidasa* o el defecto combinado de la cadena respiratoria. Como se ha mencionado en el apartado de orígenes y genes implicados, es importante tener en cuenta la heteroplasmia*. La proporción de la mutación puede diferir considerablemente entre los tejidos. Sin embargo, en este síndrome, esta proporción es a menudo muy alta (por encima del 90 %) en todos los tejidos. Por lo tanto, la mutación puede ser investigada en la sangre.

Diagnóstico diferencial (Carmen Mallo)

El diagnóstico diferencial de una enfermedad define diversos diagnósticos posibles que no son el diagnóstico
establecido finalmente, aquellos en los que el médico puede pensar en función de los diferentes síntomas que
presenta el paciente. Combina los estudios médicos, el examen clínico, los síntomas del paciente y los exámenes
complementarios, biológicos y radiológicos. El médico analiza estos diferentes elementos para determinar la patología
responsable y ofrecer el tratamiento adecuado.

La implicación multisistémica, acidosis láctica, la evidencia de herencia materna, y la biopsia muscular con RRF
(fibras rojas rotas) distingue a MERRF de otras condiciones. Sin embargo, es necesario que el médico realice un
diagnóstico diferencial.

En el caso del síndrome de MERRF, el diagnóstico diferencial sirve para distinguirlo de otros trastornos genéticos
similares, tales como:

Como puede observarse en la tabla, trastornos mitocondriales como MELAS y Kearns – Sayre, presentan características
prácticamente iguales a MERRF. Es por ello que sea de vital importancia realizar un diagnóstico diferencial para evitar un
diagnóstico erróneo.

En los trastornos similares al síndrome de MERRF, las estructuras afectadas del sistema nervioso central están localizadas
de forma parecida, aun siendo distinto tipo de lesiones.  

Además, el síndrome de MERRF debe ser considerado, a su vez, en los distintos diagnósticos diferenciales de todas las
epilepsias mioclónicas progresivas.

Epidemiología (María Huerga)

Como hemos comentado anteriormente, el Síndrome de MERRF es una enfermedad rara. Cuando hablamos de una enfermedad
rara, nos referimos a una enfermedad con una incidencia menor al 0,05% de la población (1 enfermo de cada 2.000 personas).
Son patologías muy infrecuentes, lo que dificulta el diagnóstico y su tratamiento. Para el tratamiento de algunas de estas enfermedades,
se emplean los medicamentos huérfanos.

En el caso del Síndrome de MERRF, se estima que la prevalencia en la población europea es de 0,9 de cada 100000 personas (en
otros artículos podemos encontrar que la prevalencia es de 0,25 por cada 100000). Esta cifra es considerablemente mayor en los
Estados Unidos.

A pesar de esto, se trata de una patología tan rara que no existen estudios concluyentes sobre la verdadera prevalencia.

Historia del síndrome (José Carlos Villoria Martín)

Fukuhara et al. en 1980 proporcionaron un informe sobre la epilepsia mioclónica asociada a las fibras rojas rasgadas (MERRF). Al primer paciente declarado con este síndrome se le había diagnosticado el síndrome de Ramsay Hunt* asociado a la ataxia de Friedreich*. Sin embargo, hoy en día se sabe que ese paciente sufría síndrome de MERRF por razones como que su tracto piramidal no estaba tan dañado como el de los pacientes con ataxia de Friedreich.

El síndrome de MERRF como enfermedad fue explicado por primera vez por un comité científico en una reunión sobre patologías mitocondriales celebrada en San Remo (Italia) en 1982. Un año más tarde, F.S.Rowland (premio Nobel de química en 1995) bautizó al síndrome de MERRF como enfermedad de Fukuhara, en honor a su principal descubridor.

Rosing et al. en 1985 describieron una amplia familia en la que muchos miembros presentaban la combinación de anormalidades que se asociaban al síndrome de MERRF.

En 1988, Wallace et al. Investigaron este síndrome desde un punto de vista bioquímico. Descubrieron que la mutación producía múltiples deficiencias en los complejos de enzimas de la cadena respiratoria, con el consecuente defecto en la traducción de todos los genes codificantes del ADNmt. Estos descubrimientos fueron completados, en 1991, por Matsuoka et al., quienes descubrieron que en el musculo esqueletico el defecto bioquimico está , a menudo, divido en segmentos. Esto sugería que la distribucion de los ADNmt mutantes y de tipo natural* dentro de una celula muscular no es aleatoria.

También en este año, Chomyn et al mostraron que la transferencia de ADNmt que contengan la mutacion a lineas celulares humanas que tengan una deficiencia con su propio ADNmt resultaba en un grave defecto en la traduccion mitocondrial de las celulas receptoras. Su conclusión final fue que la mutacion del ARNt por si misma era capaz de causar la enfermedad.

En 1990, Shoffner et al. mostraron por primera vez una mutacion especifica en el nucleotido 8344  del ADN mitocondrial (ADNmt) que se observó del 80% al 90% de los pacientes con MERRF.

*Síndrome de Ramsay-Hunt: infección del nervio facial por el virus de la varicela-zóster. Cursa principalmente con parálisis facial periférica y erupciones en el pabellón auditivo.
*Ataxia de Friedrich: trastorno hereditario neurodegenerativo que se caracteriza principalmente por una ataxia progresiva de la marcha, disartria, disfagia, escoliosis, grave afectación del tracto piramidal y palpitaciones miocárdicas.
*ADNmt de tipo natural: en inglés, wildtype mtDNAs. Un ADN de tipo natural es aaquel que tiene la primera variante alélica descrita de un gen, o sea la primera que se descubrió en la naturaleza.