Historia del síndrome (José Carlos Villoria Martín)

Fukuhara et al. en 1980 proporcionaron un informe sobre la epilepsia mioclónica asociada a las fibras rojas rasgadas (MERRF). Al primer paciente declarado con este síndrome se le había diagnosticado el síndrome de Ramsay Hunt* asociado a la ataxia de Friedreich*. Sin embargo, hoy en día se sabe que ese paciente sufría síndrome de MERRF por razones como que su tracto piramidal no estaba tan dañado como el de los pacientes con ataxia de Friedreich.

El síndrome de MERRF como enfermedad fue explicado por primera vez por un comité científico en una reunión sobre patologías mitocondriales celebrada en San Remo (Italia) en 1982. Un año más tarde, F.S.Rowland (premio Nobel de química en 1995) bautizó al síndrome de MERRF como enfermedad de Fukuhara, en honor a su principal descubridor.

Rosing et al. en 1985 describieron una amplia familia en la que muchos miembros presentaban la combinación de anormalidades que se asociaban al síndrome de MERRF.

En 1988, Wallace et al. Investigaron este síndrome desde un punto de vista bioquímico. Descubrieron que la mutación producía múltiples deficiencias en los complejos de enzimas de la cadena respiratoria, con el consecuente defecto en la traducción de todos los genes codificantes del ADNmt. Estos descubrimientos fueron completados, en 1991, por Matsuoka et al., quienes descubrieron que en el musculo esqueletico el defecto bioquimico está , a menudo, divido en segmentos. Esto sugería que la distribucion de los ADNmt mutantes y de tipo natural* dentro de una celula muscular no es aleatoria.

También en este año, Chomyn et al mostraron que la transferencia de ADNmt que contengan la mutacion a lineas celulares humanas que tengan una deficiencia con su propio ADNmt resultaba en un grave defecto en la traduccion mitocondrial de las celulas receptoras. Su conclusión final fue que la mutacion del ARNt por si misma era capaz de causar la enfermedad.

En 1990, Shoffner et al. mostraron por primera vez una mutacion especifica en el nucleotido 8344  del ADN mitocondrial (ADNmt) que se observó del 80% al 90% de los pacientes con MERRF.

*Síndrome de Ramsay-Hunt: infección del nervio facial por el virus de la varicela-zóster. Cursa principalmente con parálisis facial periférica y erupciones en el pabellón auditivo.
*Ataxia de Friedrich: trastorno hereditario neurodegenerativo que se caracteriza principalmente por una ataxia progresiva de la marcha, disartria, disfagia, escoliosis, grave afectación del tracto piramidal y palpitaciones miocárdicas.
*ADNmt de tipo natural: en inglés, wildtype mtDNAs. Un ADN de tipo natural es aaquel que tiene la primera variante alélica descrita de un gen, o sea la primera que se descubrió en la naturaleza.

Prevención (Celia Cepeda)

Como ya hemos explicado, las enfermedades mitocondriales se transmiten por herencia materna, debido a que en la fecundación, los espermatozoides del padre solo aportan el núcleo, mientras que los óvulos aportan el núcleo y el citoplasma (que contiene orgánulos como las mitocondrias).

Actualmente hay varias formas de prevenir este tipo de enfermedades.Sin embargo, estas prácticas solo se llevan a cabo cuando los padres son conscientes o sospechan que la madre pueda ser portadora de una mutación mitocondrial. Son:

• Extraer el núcleo del óvulo de la madre e introducirlo en el óvulo de la donante (al que previamente también se le ha extraído el núcleo). De esta manera, el ovocito reconstruido contiene la información genética de la madre, pero las mitocondrias sanas de la donante. Esta técnica se puede llevar a cabo ya en Reino Unido.
• Provocar una estimulación ovárica con gonadotropinas, obteniendo múltiples ovocitos, y a continuación evaluar la carga de ADN mitocondrial mutante, obteniendo  la proporción de ovocitos con cantidades peligrosamente altas. Si esta proporción es menor del 5%, la pareja puede decidir volver a concebir de forma natural.
• Mediante fertilización "in vitro", juntar el esperma del padre con un óvulo donado, y posteriormente implantarlo en el útero de la madre. La fecundación in vitro es una técnica de laboratorio que permite fecundar un óvulo con un espermatozoide fuera del útero. Se utiliza para prevenir muchas otras enfermedades y también en casos de infertilidad.

Tratamientos (Blanca Domínguez Ruiz)

En relación al tratamiento para el Síndrome de MERRF, tiene como objetivo corregir los trastornos del metabolismo energético y prevenir los daños de las membranas mitocondriales por los radicales libres de oxígeno, además de frenar las convulsiones y mejorar el deterioro físico del paciente:

1. Fármacos antiepilépticos convencionales para las convulsiones.
2. Fisioterapia para mejorar las funciones motoras deterioradas, así como ejercicio aeróbico.
3. Estrategia farmacológica estándar para los síntomas cardíacos. 
4. Levetiracetam, clonazepam, zonisamide y ácido valproico (VPA) se han usado para tratar la epilepsia mioclónica. VPA puede causar deficiencia secundaria de carnitina y es preferible evitarlo o administrarse con suplementos de L-carnitina.

Algunos de los medicamentos huérfanos (medicamentos que quedaron “a mitad de camino” de ser totalmente patentados y comercializados, ya sea por resultados no satisfactorios, o con poca fiabilidad, son alfa-tocotrienol quinona (que pretende reducir los efectos del estrés y envejecimiento que produce la fosforilación oxidativa) o buccolam (dirigido para tratar convulsiones prolongadas, agudas en bebés, niños pequeños, niños y adolescentes (de 3 meses a <18 años).
Solo debe ser utilizado cuando el paciente ha sido diagnosticado con epilepsia. Para los bebés de entre 3 y 6 meses de edad, el tratamiento debe realizarse en un hospital donde sea posible la monitorización y esté disponible el equipo de reanimación).

Casos clínicos (Celia Cepeda Morán y José Carlos Villoria Martín)

1. En 1993, una mujer con lipomatosis simétrica múltiple presentaba varios lipomas* asociados con una mutación heteroplásmica en el nucleótido 8344 del gen MT-TK, tuvo un hijo que también presentaba la mutación. Sin embargo, el niño también sufría síndrome de MERRF.

2. En 1993 identificaron una mutación en el gen MT-TK en muchos gemelos de Cerdeña afectados con un síndrome de herencia materna con rasgos típicos tanto de MERRF como de MELAS. La relativa cantidad de ADNmt mutado en el musculo tenía relación con la gravedad de la presentación clínica. Los rasgos clínicos incluían epilepsia mioclonía, hipoacusia neurosensorial (perdida de audición neurosensorial), ataxia y episodios similares a la apoplejía.

3. Una mujer de 26 años con un retraso mental que había tenido ataques epilépticos desde los 15 años. Con 20 años, había desarrollado claros síntomas de síndrome de MERRF, incluyendo convulsiones mioclonías, convulsiones tónico-clónicas * y pérdida auditiva. También presentaba deterioro mental, debilidad y atrofia muscular y ataxia troncal. Los niveles de lactato tanto en la sangre como en el líquido cefalorraquídeo eran elevados. La tomografía computarizada cerebral revelo atrofia cerebral y calcificación bilateral de los ganglios basales. Las biopsias musculares revelaron muchas fibras rojas rasgadas y anomalidades en sus mitocondrias, como por ejemplo que presentaban crestas concéntricas. Su madre tenía 55 años y presentaba convulsiones mioclonías en los brazos y convulsiones generales desde los 37 años. Con 47 años, tenía demencia moderada. La debilidad muscular y ataxia no eran aparentes. La tomografía computarizada cerebral reveló calcificación de los ganglios basales y atrofia bilateral del lóbulo occipital. Con 55 años desarrollo ceguera tras un episodio de convulsión generalizada, y después una grave demencia cerebral. Ambas presentaban mutación heteroplasmica en el gen MTTS1.

4. En 2004 una mujer italiana con síndrome de MERRF que sufría ataques de pánico con 11 años. Con 20, desarrollo migrañas y mioclonías progresivas en las extremidades. Con 30, desarrollo intolerancia al ejercicio, perdida de equilibrio y problemas de memoria; y tiempo después le diagnosticaron sordera neurosensorial bilateral y déficits cognitivos leves. Otras características incluían estatura baja, pies cavos. ataxia y oftalmoplejia leve*. La biopsia del musculo esquelético mostro muchas fibras rojas rasgadas. Los analisis geneticos identificaron una mutación heteroplásmica en el gen MTTF.

5. En 2009 una mujer desarrolló convulsiones mioclonías y generalizadas con 27 años, sordera neurosensorial bilateral aguda con 37, y pérdida progresiva de equilibrio y debilidad en los brazos con 47. Un examen físico a sus 49 años mostro algunos cambios pigmentarios en la retina (retinosis pigmentaria), disartria, debilidad muscular proximal y ataxia cerebral. Una biopsia del sistema musculoesquelético mostraba fibras rojas rasgadas y una deficiencia en la oxidasa de citocromo C (COX), de acuerdo con acumulación mitocondrial. Un análisis genético identifico una mutación heteroplásmica en el gen MT-TP, que segregaba la actividad de la oxidasa del citocromo C en fibras musculares individuales.

Glosario (Todos)

Mioclonías. Espasmos rápidos (contracciones) y súbitos de un músculo o grupo de músculos. Epilepsia. Trastorno cerebral que
hace que las personas tengan convulsiones recurrentes. Las convulsiones ocurren cuando los grupos de células nerviosas (neuronas)
del cerebro envían señales erróneas.Pueden resultar en espasmos musculares violentos o pérdida del conocimiento.

Encefalomiopatía. Término general que significa enfermedad, daño o mal funcionamiento cerebral.

Heteroplasmia: es la presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula

Apoplejía: Síndrome neurológico de aparición brusca que comporta la suspensión de la actividad cerebral y un cierto grado de parálisis
muscular; es debido a un trastorno vascular del cerebro, como una embolia, una hemorragia o una trombosis.

Presbiacusia: pérdida de la audición neurosensorial.

Hiperproteinorraquia: aumento de proteínas en el LCR.

Nictalopía: Mala visión nocturna.

Lipomas: tumor benigno formado por adipocitos que se suele presentar bajo la piel.

Citocromo c oxidasa (Complejo IV de la cadena respiratoria): Proteína transmembrana que se encuentra al final de la cadena de transporte
de electrones de la membrana mitocondrial.

Biopsia: estudio al microscopio de algún tejido.

Lipomas: tumores benignos en el tejido adiposo.  

Convulsiones tónico-clónicas: tipo de crisis epiléptica que conlleva rigidez y sacudidas corporales

Hemiparesia: disminución de la fuerza motora o parálisis parcial

Hemianopsia homónima: ausencia de vision hacia un lado del campo visual

Oftalmoplejia: es un trastorno del sistema oculomotor que produce incapacidad para mover voluntariamente el globo ocular. Se paralizan uno o mas musculos oculares

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